Fatores de suscetibilidade, prognóstico e farmacogenética em doentes Portugueses com Artrite Idiopática Juvenil
Descrição do Projecto:
A artrite idiopática juvenil (AIJ) é a artrite inflamatória crónica mais comum na infância e é constituída por um grupo heterogéneo de síndromes que representam uma causa importante de incapacidade a longo prazo e cegueira na infância. A AIJ é uma doença multifatorial cuja etiologia ainda não está esclarecida: postula-se que o início e evolução da doença são influenciados por fatores genéticos e ambientais. Embora nenhum dos fármacos disponíveis tenha um potencial curativo, o tratamento precoce e agressivo tem melhorado muito o prognóstico destes doentes. No entanto, o prognóstico de um doente individual ainda permanece indefinido, e a decisão de tratar o doente com agentes imunossupressores é ainda baseada em opções empíricas.
Num estudo anterior do nosso grupo, realizado em doentes portugueses com AIJ, foi encontrada uma associação positiva entre a posição -308 do promotor do gene do fator de necrose tumoral (TNF) e a atividade e gravidade da artrite. Outros marcadores genéticos e serológicos foram recentemente propostos. A nossa hipótese de trabalho consiste em identificar um conjunto de características clínicas, serológicas e genéticas que podem ser úteis para o prognóstico e decisão terapêutica dos doentes com AIJ.
Com os dados colhidos neste projeto esperamos contribuir para uma melhor compreensão dos mecanismos envolvidos na fisiopatologia da AIJ, para a identificação de novos alvos terapêuticos e dotar os médicos de instrumentos clínicos, serológicos e genéticos úteis na avaliação do prognóstico da doença e na resposta ao tratamento.
Objetivos:
O nosso principal objetivo é encontrar preditores clínicos, serológicos e genéticos de evolução, prognóstico e resposta ao tratamento numa coorte de doentes Portugueses com AIJ.
Os nossos objetivos específicos são:
1 Descrever as variáveis clínicas e laboratoriais que se relacionam com o padrão de evolução da doença e de resposta ao tratamento.
2. Medir os níveis de fator reumatoide (FR), anticorpos anti-péptido citrulinado (Ac anti-CCP), anticorpos antinucleares (ANAs), APRIL, BAFF,TNF, IL1, IL6, IL10,IL17, INF e Grelina em amostras de soro de crianças com AIJ. Os níveis destas citocinas serão relacionados com a atividade e evolução da doença, e resposta ao tratamento.
3.Analisar se, nos doentes com AIJ, a suscetibilidade, prognóstico e a resposta ao tratamento com agentes antagonistas do TNF, está relacionada com os polimorfismos dos genes que selecionámos (PTPN 22, PTPN2, STAT4, MIF, IL2RA, TNF, TNFAIP3, TRAF1, CTLA4, ANGTP, CD247 e HLADQB1).
Material e Métodos:
Uma coorte de doentes com o diagnóstico de AIJ, de acordo com os critérios ILAR, seguidos em dez hospitais portugueses e numa clínica privada de Reumatologia, foi estudada de 2005 a 2011. Todos os pais e os doentes que tinham mais de 12 anos de idade assinaram um consentimento informado do estudo. O trabalho foi realizado em conformidade com a Declaração de Helsinkia, e todos os comités de ética dos hospitais participantes aprovaram o estudo.
A cada doente foi aplicado um protocolo (PMAIJ) com colheita de dados clínicos (idade, sexo, peso, altura, sutipo de AIJ e evolução, história de uveíte, história familiar de doenças reumáticas, número de articulações com doença activa e/ou mobilidade diminuída, escala visual analógica de atividade da doença (EVA), número prévio de injeções intra-articulares de corticosteróides, número prévio de cirurgias articulares, avaliação do estado funcional do doente – utilizando a versão Portuguesa do CHAQ (Childhood Assessment Questionnaire), avaliação da atividade da doença - avaliada pelo JADAS27 (Juvenile Arthritis Disease Activity Index), tipo de medicação e presença de FR, de Ac anti-CCP e de ANAs no soro. Foi ainda colhida uma amostra de sangue de cada doente para análise serológica e extração de ADN.
Resultados Expectáveis:
O nosso grupo de investigação admite que possa haver um conjunto de características clínicas e serológicas que estão relacionadas com um pior prognóstico em doentes Portugueses com AIJ, tais como o atraso no diagnóstico da doença, o início precoce da doença, a atividade elevada no início da doença, o envolvimento da anca/punho no início da doença, a duração crónica do tratamento, um elevado número de injeções intra-articulares prévias de corticosteróides, elevado número de cirurgias articulares anteriores, FR positivo e Ac anti-CCP presentes no soro, anticorpos antinucleares positivos e parâmetros inflamatórios elevados no início da doença.
Adicionalmente, podem existir alguns fatores genéticos que predispõem o doente a desenvolver AIJ numa idade precoce, e outros genes que podem determinar qual o subtipo de AIJ que o doente irá desenvolver ou que estejam associados a fatores de mau prognóstico. A nossa abordagem será analisar os genes que podem participar em processos imunológicos comuns a todos os subtipos de AIJ, o que nos poderá ajudar a melhor compreender esta patologia.
Nos doentes tratados com antagonistas do TNF, é expectável uma associação entre os polimorfismos genéticos analisados, particularmente os polimorfismos do TNF, e a resposta ao tratamento. Este novo campo de conhecimento denominado farmacogenética já está a ser explorado noutras doenças reumáticas inflamatórias. A melhor elucidação destas associações pode ser crucial para a introdução e melhor gestão das terapêuticas biotecnológicas.
Resultados Preliminares:
Foram incluídos 316 doentes com AIJ, 204 (64,6%) do sexo feminino e 112 (35,4%) do sexo masculino. A idade média dos doentes no início da doença foi 6,4 ± 4,5 anos e a idade média na altura do diagnóstico era de 7,94 ± 6,1 anos. A idade média na altura do protocolo era de 17,4 ± 9,5 anos. Cinquenta e dois (16,5%) doentes apresentaram um atraso diagnóstico superior a 2 anos, (tempo decorrido entre o início dos sintomas e a altura do diagnóstico).
A distribuição por subtipo dos 316 doentes incluídos está representada na Figura 1.
Figura 1. Distribuição dos doentes por subtipo de Artrite idiopática Juvenil
O valor médio de CHAQ foi 0,39±0,57 (mediana:0;min:0;máx:2,75) e o valor médio de JADAS27 foi 5,31± 5,85 (mediana:3; min:0; máx:27,5).
Neste momento estamos a fazer a análise estatística dos dados colhidos e análise genética dos polimorfismos selecionados.
Ana Filipa Mourão
Estudante de doutoramento