Espaço Ciência
Estudo comparativo do efeito da espondilite anquilosante e da artrite reumatóide sobre o osso
Estudo comparativo do efeito da espondilite anquilosante e da artrite reumatóide sobre o osso
Sou estudante de doutoramento em Ciências Biomédicas na Unidade de Investigação em Reumatologia do Instituto de Medicina Molecular da Faculdade de Medicina da Universidade de Lisboa e estudo a biologia do osso, mais especificamente a formação e função do osteoclasto, a célula responsável pela destruição do osso. No meu trabalho interesso-me também pela relação entre o osso e o sistema imunitário e pelas interações celulares na formação e a reabsorção óssea, especialmente em doenças inflamatórias crónicas.
A artrite reumatóide (AR) e a espondilite anquilosante (EA) são ambas doenças sistémicas, crónicas, imunomediadas, que afetam primariamente as articulações periféricas, no caso da AR, e o esqueleto axial e enteses, no caso da EA. Estas doenças têm algumas diferenças na predisposição genética e na apresentação clínica, mas partilham vias patogénicas comuns, como o envolvimento do TNF e IL-17-.
Na AR a inflamação tem origem na membrana sinovial das articulações periféricas, o que vai desencadear o aparecimento de erosões ósseas. Na EA ocorre inflamação do esqueleto axial e articulações sacro-ilíacas, com formação óssea e consequente fusão. A entese ou o osso subcondral são o local primário de inflamação, com edema, infiltração linfocítica e aumento da densidade microvascular. É a nível do dano estrutural que se define o outcome de ambas as doenças. Enquanto a AR está associada a destruição (erosões, redução do espaço articular) a EA está associada a formação óssea (sindesmófitos).
A terapêutica de ambas partilha algumas semelhanças: anti-inflamatórios não esteróides (AINE´s), disease modifying anti-rheumatic drugs (DMARDs, como o metotrexato) e antagonistas do fator de necrose tumoral (TNF). Porém, a resposta aos DMARDs convencionais é superior na AR do que na EA, sendo que para a AR existem outros tratamentos que são também eficazes mas que não funcionam adequadamente na EA (como o abatacept, rituximab ou tocilizumab).
O tecido ósseo é um dos principais tecidos afetados em ambas as doenças. Num estado normal, o osso está em constante modificação através de dois tipos de células: osteoblastos responsáveis pela formação óssea e osteoclastos responsáveis pela reabsorção óssea. Os osteoblastos são responsáveis pela formação, deposição e mineralização do tecido ósseo. Por outro lado, os osteoclastos, responsáveis pela reabsorção óssea, resultam da diferenciação de percursores mononucleares da linhagem dos monócitos/macrófagos presentes na medula óssea e na circulação periférica. Os monócitos fundem-se dando origem a células gigantes multinucleadas, os pré-osteoclastos, que sofrem uma série de modificações morfológicas culminando na formação de uma membrana ondulada característica dos osteoclastos. Os osteoclastos são essenciais para o desenvolvimento normal do esqueleto, para a manutenção da sua integridade e para o metabolismo do cálcio. Para ocorrer reabsorção óssea ligam-se à matriz óssea através da ligação de integrinas a componentes específicos do osso como a osteopontina e vitronectina, organizam o citoesqueleto, assumem morfologia polarizada e formam uma membrana ondulada para secreção de ácido e enzimas, criando um microambiente isolado – a lacuna de reabsorção. A sobrevivência dos osteoclastos e a sua participação em ciclos sucessivos de reabsorção óssea é regulada por hormonas e citocinas e pelos osteoblastos.
Pensa-se que remodelação óssea se inicia com a formação da lacuna de reabsorção pelos osteoclastos ativados, seguida da activação dos osteoblastos que preenchem a lacuna com nova matriz óssea. Em condições patológicas o equilíbrio entre a reabsorção e a formação pode ser perdido, conduzindo a alterações no metabolismo ósseo.
Vários estudos sugerem que os osteoclastos e as células do sistema imunitário são regulados por um vasto número de moléculas incluindo citocinas, recetores, moléculas de sinalização e fatores de transcrição. Em situações de hiperativação do sistema imunitário, como é o caso da AR, há maior risco de reabsorção óssea e consequentemente destruição articular. As citocinas pro-inflamatórias estimulam a atividade dos osteoclastos. Estudos in vitro mostram que as citocinas IL-1, IL-6, IL-17 e o TNF potenciam diretamente a osteoclastogénese através dos recetores presentes nos osteoclastos e podem, consequentemente, provocar a destruição da articulação.
É objectivo do meu doutoramento compreender de que modo é que a inflamação sistémica favorece a reabsorção óssea na AR e a osteoformação na EA. A nossa hipótese é que existem diferenças na osteoclastogénese entre a AR e EA e por isso, os objetivos deste trabalho foram: determinar o estímulo osteoclastogénico circulante, caracterizar os percursores osteoclastos e comparar a diferenciação dos osteoclastos entre doentes com AR e EA.
Os nossos resultados preliminares sugerem que doentes com EA não diferem de controlos relativamente à expressão de RANKL superficial. Os doentes com EA têm menor expressão de RANK à superfície dos precursores de OC comparados com os controlos. Por fim, detetámos uma redução da expressão de genes chave durante a diferenciação em OC nos doentes com EA quando comparados com os controlos. Estas observações sugerem que existe uma deficiência durante a diferenciação de OC em doentes com EA que pode contribuir para o fenótipo de osteoformação observado.
Inês Perpétuo
Estudante de doutoramento
Sou estudante de doutoramento em Ciências Biomédicas na Unidade de Investigação em Reumatologia do Instituto de Medicina Molecular da Faculdade de Medicina da Universidade de Lisboa e estudo a biologia do osso, mais especificamente a formação e função do osteoclasto, a célula responsável pela destruição do osso. No meu trabalho interesso-me também pela relação entre o osso e o sistema imunitário e pelas interações celulares na formação e a reabsorção óssea, especialmente em doenças inflamatórias crónicas.
A artrite reumatóide (AR) e a espondilite anquilosante (EA) são ambas doenças sistémicas, crónicas, imunomediadas, que afetam primariamente as articulações periféricas, no caso da AR, e o esqueleto axial e enteses, no caso da EA. Estas doenças têm algumas diferenças na predisposição genética e na apresentação clínica, mas partilham vias patogénicas comuns, como o envolvimento do TNF e IL-17-.
Na AR a inflamação tem origem na membrana sinovial das articulações periféricas, o que vai desencadear o aparecimento de erosões ósseas. Na EA ocorre inflamação do esqueleto axial e articulações sacro-ilíacas, com formação óssea e consequente fusão. A entese ou o osso subcondral são o local primário de inflamação, com edema, infiltração linfocítica e aumento da densidade microvascular. É a nível do dano estrutural que se define o outcome de ambas as doenças. Enquanto a AR está associada a destruição (erosões, redução do espaço articular) a EA está associada a formação óssea (sindesmófitos).
A terapêutica de ambas partilha algumas semelhanças: anti-inflamatórios não esteróides (AINE´s), disease modifying anti-rheumatic drugs (DMARDs, como o metotrexato) e antagonistas do fator de necrose tumoral (TNF). Porém, a resposta aos DMARDs convencionais é superior na AR do que na EA, sendo que para a AR existem outros tratamentos que são também eficazes mas que não funcionam adequadamente na EA (como o abatacept, rituximab ou tocilizumab).
O tecido ósseo é um dos principais tecidos afetados em ambas as doenças. Num estado normal, o osso está em constante modificação através de dois tipos de células: osteoblastos responsáveis pela formação óssea e osteoclastos responsáveis pela reabsorção óssea. Os osteoblastos são responsáveis pela formação, deposição e mineralização do tecido ósseo. Por outro lado, os osteoclastos, responsáveis pela reabsorção óssea, resultam da diferenciação de percursores mononucleares da linhagem dos monócitos/macrófagos presentes na medula óssea e na circulação periférica. Os monócitos fundem-se dando origem a células gigantes multinucleadas, os pré-osteoclastos, que sofrem uma série de modificações morfológicas culminando na formação de uma membrana ondulada característica dos osteoclastos. Os osteoclastos são essenciais para o desenvolvimento normal do esqueleto, para a manutenção da sua integridade e para o metabolismo do cálcio. Para ocorrer reabsorção óssea ligam-se à matriz óssea através da ligação de integrinas a componentes específicos do osso como a osteopontina e vitronectina, organizam o citoesqueleto, assumem morfologia polarizada e formam uma membrana ondulada para secreção de ácido e enzimas, criando um microambiente isolado – a lacuna de reabsorção. A sobrevivência dos osteoclastos e a sua participação em ciclos sucessivos de reabsorção óssea é regulada por hormonas e citocinas e pelos osteoblastos.
Pensa-se que remodelação óssea se inicia com a formação da lacuna de reabsorção pelos osteoclastos ativados, seguida da activação dos osteoblastos que preenchem a lacuna com nova matriz óssea. Em condições patológicas o equilíbrio entre a reabsorção e a formação pode ser perdido, conduzindo a alterações no metabolismo ósseo.
Vários estudos sugerem que os osteoclastos e as células do sistema imunitário são regulados por um vasto número de moléculas incluindo citocinas, recetores, moléculas de sinalização e fatores de transcrição. Em situações de hiperativação do sistema imunitário, como é o caso da AR, há maior risco de reabsorção óssea e consequentemente destruição articular. As citocinas pro-inflamatórias estimulam a atividade dos osteoclastos. Estudos in vitro mostram que as citocinas IL-1, IL-6, IL-17 e o TNF potenciam diretamente a osteoclastogénese através dos recetores presentes nos osteoclastos e podem, consequentemente, provocar a destruição da articulação.
É objectivo do meu doutoramento compreender de que modo é que a inflamação sistémica favorece a reabsorção óssea na AR e a osteoformação na EA. A nossa hipótese é que existem diferenças na osteoclastogénese entre a AR e EA e por isso, os objetivos deste trabalho foram: determinar o estímulo osteoclastogénico circulante, caracterizar os percursores osteoclastos e comparar a diferenciação dos osteoclastos entre doentes com AR e EA.
Os nossos resultados preliminares sugerem que doentes com EA não diferem de controlos relativamente à expressão de RANKL superficial. Os doentes com EA têm menor expressão de RANK à superfície dos precursores de OC comparados com os controlos. Por fim, detetámos uma redução da expressão de genes chave durante a diferenciação em OC nos doentes com EA quando comparados com os controlos. Estas observações sugerem que existe uma deficiência durante a diferenciação de OC em doentes com EA que pode contribuir para o fenótipo de osteoformação observado.
Inês Perpétuo
Estudante de doutoramento